薛居正“风度瑰伟”，是个典型的高富帅，身材魁梧，仪表堂堂。秉性孝顺，行为善良，生活节俭，虽然他不缺钱，但从不奢侈浪费。薛居正好酒，喝酒几斗不醉，相当于今天的白酒二斤半，啤酒随便灌的类型，“饮酒至数斗不乱”，喝酒到几斗都不会乱搞胡来。为人性格豪爽，处事光明磊落，正直无私，人缘、口碑一直很好。
太祖赵匡胤登基之后，薛居正开始受到重用，调任户部侍郎。太祖征讨李筠及李重进，薛居正管理留司三司，不久出任许州知州。
湖湘平定后，朝廷任命薛居正知朗州。有数千逃兵聚结山泽，做起打家劫舍的强盗，监军使怀疑城中的一千多和尚跟他们是同伙，准备把他们全部抓起来杀掉。薛居正道：“容我调查一下，切莫伤了无辜。”于是率军剿寇，擒获盗贼主帅汪端，经过拷问，得知城里的那些僧侣们跟他们没啥关系，都没有参与，千余名僧侣得以保全性命。
乾德元年（963），薛居正加任兵部侍郎。太祖赵匡胤将要亲征太原，大量发动百姓运送粮草，当时的河南府正闹饥荒，逃亡的百姓达到四万之多，赵匡胤为此感到忧虑，于是就命薛居正乘驿马去招集百姓。薛居正对百姓加以抚慰，宣告了朝廷对他们的优待政策，仅用十天时间，百姓都恢复生业，继续耕田种地，社会也得以稳定。薛居正因功被赵匡胤提拔为参知政事，也就是副宰相。
开宝六年（973），薛居正被提拔为宰相。同年，《五代史》修订完成。一年后，太祖赐薛居正器币，以示嘉奖。
开宝八年（975）二月，太祖鉴于天下已定，对薛居正等人道：“年谷方登，庶物丰盛，若非上天垂祐，何以及斯。所宜共思济物，或有阙政，当与振举，以成朕志。”年岁丰登，万物丰盛，这都是上天保佑才能如此。太祖告诫薛居正等人应当共思济物，如果政事有失，你们应当予以拯救，来实现皇帝的志向。薛居正等人愈发勤修政事，来达成皇上的意愿。
薛居正处事宽厚，不喜欢苛察，士大夫对此很为赞许。在宰相这个位置上，薛居正一干就是九年，这期间还经历了太祖暴亡、赵光义登基、赵普罢相。大宋政坛发生了翻天覆地的变化，薛居正一直屹立不倒，可见此人的情商和城府之高。从参知政事到宰相，十八年来，太祖、太宗对他的恩宠始终如一。
炼丹术，在中国有着非常悠久的传统，各家各派都有自己的不传之秘，目的只有一个，那就是期望长生不老。
吃错药是很可怕的事情。太平兴国六年（981），薛居正已经年近七十，在宋代已经算是非常长寿的了，身体大不如前，开始服用各种各样的丹药养生。薛居正到底是吃的什么派的灵丹妙药，无人知晓，但是这年六月，他吃的丹药出了问题。
丹砂这种天然矿物质，本身就有毒，长期服用，自然会对身体产生很大伤害。薛居正服用的这个丹药极有可能是一种含有遇水即燃的化合物，在胃里融化后，就开始发热，灼烧，直至把人烧死。
话不能乱说，药不能乱吃。一代贤相，就此火急火燎地死在了丹药之下。千百年来，死在丹药之下的帝王权贵数不胜数。保健弄不好就成了作践，唐太宗李世民服用天竺长生药导致暴疾；唐宪宗服用柳泌的长生药后，因中毒而数月不能上朝；唐穆宗李恒、唐武宗李炎、唐宣宗李忱、明朝短命皇帝朱常洛以及清朝雍正帝，这些都是为中国丹药事业英勇献身的帝王。
历史上很多名人都怕老婆，最著名河东狮吼，龙丘居士陈季常与妻子柳氏的故事就发生在宋朝。薛居正也怕老婆，《宋史》载：“居正妻妒悍，无子，婢妾皆不得侍侧，故养惟吉，爱之甚笃。”薛居正的夫人“妒悍”，十分泼辣霸道，以至于他的老婆不能生育，没办法传宗接代，他都不敢说纳妾的事。搞得最后薛居正只好领养一个儿子薛惟吉。
薛居正很爱这个儿子，不免有溺宠之事，薛惟吉养在读书人家，却是一个街头恶少。
“少有勇力，形质魁岸，与京师少年追逐，角抵蹴趵，纵酒不谨，雅好音乐，尝与伶人游。”薛惟吉长得也是人高马大，与京城恶少们一起蹴鞠纵酒，打架斗殴，还喜好音乐，与伶人们在一起吹拉弹唱，就是不喜欢读书。
赵光义早就知道薛居正的家事，薛相病逝后，赵光义来到灵前吊唁，薛相的妻子出来拜见。
太宗安慰了薛妻良久，而后厉声问道：“不肖子安在！”薛惟吉正在灵柩一侧跪着，听到皇上这么叫他，吓得大气不敢出。
太宗又道：“这小子能不能改变自己的行为啊？如果改不了，恐怕难以继承先人的志业！不肖子，你可听到？”
薛惟吉羞得无地自容，从此“尽革故态”，像是变了一个人，开始读书，又常与贤良的士大夫来往，气质上慢慢有了变化，大家开始众口一词地夸赞他“成了好孩子”。