三年之后，苏轼还朝，此时震中朝野的王安石变法开始。苏轼的许多诗友，包括当初赏识他的欧阳修在内，都因为反对新法而与新任宰相王安石政见不和，被迫离京，朝野就与凋零。苏轼眼中所见已不是他20岁时所见的平和世界。
苏轼也因为上书谈论新法的弊病而使王安石感到十分愤怒，于是王安石让御史谢景在宋神宗面前诉说苏轼的过失，苏轼只好请求出京任职，被授为杭州通判。不久之后又被调往山东诸城。
41岁这一年，苏轼开始在徐州担任知州。当时黄河在曹村决口，河水泛滥，洪水汇聚在徐州城下。
暴涨的洪水不时泄出，城墙即将被洪水冲毁。苏轼带领他的士兵们拿着工具开始修筑长堤，搭建小草屋，住在城墙下，终于保全了徐州城。
因为常年的治理水患，苏轼还有一个经常被大家忽视的头衔——水利专家。
在一年后，苏轼写给宋神宗的一封例行公事的湖州谢上表却成为了他人生的转折点。作为诗人的苏轼，笔端经常会带有一些感情色彩，即使官样文章也忘不了加上点个人色彩。
就是这些词语被新党人所利用，说他愚弄朝廷，妄自尊大。一时间朝廷内一片倒苏之声，上任才三个月的苏轼便被御史台的吏卒逮捕，解往京师。受牵连者达数十人，这就是北宋历史上著名的乌台诗案。
随着新党人非要置苏轼于死地，救援活动也在朝野同时展开。不但与苏轼政见相同的许多元老纷纷上书，就连王安石和一些变法派的有识之士也劝宋神宗不要杀苏轼。
在大家的努力下，苏轼下狱后的103天，这场诗案因为宋太祖赵匡胤时定下的不杀士大夫的国策得到从轻发落。
苏轼后来官职低微并无实权，经此一役变得心灰意冷，心情郁闷的苏轼曾多次到黄州城外的赤壁山游览，写下了《赤壁赋》、《后赤壁赋》和《念奴娇·赤壁怀古》等名作，以此来寄托他谪居时的思想感情。
公务之余，他还会带领家人开垦黄州的一块坡地种田帮补生计。东坡居士的别号便是苏轼在这时起的。
直到48岁时，苏轼才迎来了东山再起的机会，奉诏到汝州。由于长途跋涉，旅途劳顿，苏轼的幼儿不幸夭折，路费已尽，再加上丧子之痛，苏轼上书朝廷请求暂时不去汝州，先到常州居住。
就在他准备南返常州时，宋神宗却突然驾崩。在常州居住的苏轼既无饥寒之忧，又可享美景之乐，而且远离了京城的政治纷争，苏轼便将常州选择为自己的终老之地。
宋哲宗即位后，高太后以宋哲宗年幼为名，临朝听政，司马光重新被启用为相，以王安石为首的新党被打压。四十九岁的苏轼也重新被启用，不久后升任翰林学士。
苏轼看到新兴势力拼命排挤王安石集团的官员后，认为他们与所谓新党不过一丘之貉，于是再次向朝廷提出建议。
他对旧党执政后暴露出的腐败现象进行了抨击，由此他又引起了保守势力的极力反对，遭诬告陷害。苏轼至此是既不能容于新党，又不能见谅于旧党，只好自求外放。
在此之后，苏轼在杭州任职，将自己比作唐代的白居易，过着惬意的生活。然而55岁时苏轼又被召回朝，又再次被调出京，始终无法迎合上级的苏轼晚年再度被贬至惠州。
公元1097年，年已62岁的苏轼被孤舟送到了荒凉之地海南岛儋州。据说在宋朝，放逐海南是仅比满门抄斩轻一等的处罚。苏轼把儋州当成了自己的第二故乡，他在这里办学堂，借学风，以致许多人不远千里追至儋州，向他求学。
在宋代100多年里，海南从没有人进士及第，但苏轼北归不久，这里的姜唐佐就举乡贡，人们一直把苏轼看作是儋州文化的开拓者、播种人，对他怀有深深的崇敬。在儋州流传下来的东坡村、东坡井、东坡田、东坡路、东坡桥、东坡帽等等都表达了人们的怀念之情，连语言都有一种东坡话。
宋徽宗即位后，朝廷安行大赦，苏轼在北归途中的常州逝世。苏轼留下遗嘱，葬于河南郏县的军台乡上瑞里，宋高宗也将其追赠为太师。
——“苏轼的一生泰然，是因为有苏辙为他负重前行。”
——“苏辙一生有三件事，吃饭，睡觉，救苏轼。”
——“虽然苏轼才华横溢，但在王安石编发的时候，他站在司马光的阵营和王安石唱反调，这真的很讨厌啊。我是支持神宗和王安石变法的。”